The interplay between trabecular bone structure and function has been investigated for more than one hundred years. The ability of this tissue to adapt to the external mechanical environments has become the focus of many investigations ranging from molecular signaling to whole bone mechanics. While, many details of healthy and unbalanced bone remodeling processes are still to be elucidated, medical and societal benefits such knowledge would bring about are invaluable. Osteoporotic changes in bone threaten the lives and the well-being of millions of patients annually, and this number is bound to further increase as the world population ages. Clinical prediction and prevention of the consequences of the bone loss associated with osteoporosis could help doctors save millions of lives and decrease growing social and economic burdens. While accepted clinical tools make it difficult to innovate current state of the art practices in bone disease diagnosis, computational tools can provide the so far unavailable support in patient-specific risk assessment.
Therefore, the main objectives of this thesis were to contribute to the current understanding of bone remodeling processes and to develop in silico tools capable of simulating bone changes in health and disease.
Within the first aim of the thesis phenomenological simulations of bone remodeling in three dimensional human vertebrae and femora were performed. Age-related bone loss and bone gain associated with preventive and curative treatments with clinically available therapies were captured in the in silico simulations. Furthermore, a reference database supporting clinical assessment of bone quality was generated. While the objectives of this study were met, the inherent lack of mechanical feedback in the algorithm allowed us to establish a preference for a model that incorporated this mechanism, and thus led to the next aim of the thesis.
Therefore, the second aim comprised large-scale in vivo validation of the strain-adaptive algorithm for simulation of bone remodeling using an in vivo study of 181 animals. Scenarios of early and late bone loss, as well as treatment with mechanical and pharmaceutical interventions were simulated. The outcomes of this study established capabilities of the model to reflect in vivo changes in bone quality and architecture. For example, average errors in bone volume fraction across all investigated groups after correlative simulation of a 4 week in vivo study remained under 5%. On the other hand, dynamic morphometric parameters were more difficult to capture in the simulations. Further analysis of these results provided a clear direction for the third objective.
Within the final aim of the thesis, iterative strain-adaptive algorithm was expanded to incorporate current knowledge of dissimilarity between bone formation and resorption processes. The following in vivo derivation of the model settings from the experimental data allowed simplified control of the algorithm. The development also comprised the first attempt to control a computational algorithm with model parameters directly derived from in vivo measurements. An update from step-wise linear to logarithmic functions to describe the relationships between bone remodeling and mechanical signal was performed as the next step in the study. This process facilitated not only improvement in the simulation outcomes, but also revealed valuable insight into computational bone mechanics. Finally, a novel statistical model for the prediction of individual remodeling processes was developed. The full scope of the predictive capacity of the in silico framework was then validated using an independent in vivo dataset. The outcomes of the study were encouraging in their accuracy in prediction of bone remodeling. For example, after 8 weeks of predictive simulations errors in bone volume fraction for healthy, osteopenic, and mechanically treated groups remained under 3%, a result which has not been achieved previously even with the correlative approach.
In summary, the results of the work associated with this thesis lead to better understanding of bone remodeling in healthy and diseased bone, and provided novel tools for the in silico simulations of changes in bone in human and animal models.
La relation entre la structure de l’os trabéculaire et sa fonction est étudiée depuis plusieurs siècles. La capacité de ce tissu à s’adapter aux contraintes mécaniques extérieures a fait l’objet de nombreuses recherches allant de l’étude de la signalisation moléculaire à l’étude mécanique de l’os dans son ensemble. Cependant, une connaissance plus précise des processus de remodelage osseux dans les cas sains et pathologiques est susceptible d’apporter des bénéfices médicaux et sociaux considérables. Les conséquences de l’ostéoporose sur la structure osseuse menacent en effet chaque année la vie et le bien-être de millions de patients, et ces chiffres sont appelés à croître avec l’allongement de la durée de vie de la population mondiale. Prédire et prévenir la perte de masse osseuse associée à l’ostéoporose pourrait permettre de sauver des millions de vies et de diminuer ce fardeau social et économique toujours plus grand. Bien que les outils cliniques existants et largement acceptés rendent difficile l’innovation en matière de diagnostic osseux, de nouveaux outils numériques sont en mesure de fournir pour la première fois une prédiction de risque personnalisée.
Par conséquent, les objectifs de cette thèse sont de contribuer à la compréhension des processus de remodelage osseux et de développer des outils numériques (in silico) capables de prédire l’évolution de la masse et de l’architecture osseuses dans les cas sains et pathologiques.
Dans le cadre du premier objectif de cette thèse, des simulations tridimensionnelles phénoménologiques du remodelage osseux de vertèbres et de fémurs humains sont développées. Les résultats de ces simulations in silico mettent en évidence la perte de masse osseuse liée à l’âge ainsi que son augmentation suite à des traitements préventifs ou curatifs. De plus, ils ont permis la génération d’une base de données de référence destinée à l’évaluation clinique de la qualité osseuse. Bien que les objectifs de cette étude soient atteints, la nécessité de l’ajout d’un rétrocontrôle mécanique est constatée. Ceci amène le deuxième objectif de cette thèse.
Ce second objectif consiste en une validation in vivo et à grande échelle de l’algorithme simulant le remodelage osseux à partir d’une étude in vivo sur 181 animaux. Des scénarios avec perte de masse osseuse précoce ou tardive, avec traitements médicamenteux ou stimulations mécaniques, sont simulés. Les résultats de cette étude confirment la capacité du modèle à refléter l’évolution in vivo de la qualité et de l’architecture osseuse. Par exemple, l’erreur moyenne sur la fraction volumique osseuse sur l’ensemble des groupes soumis à une simulation corrélative in vivo de 4 semaines demeure inférieure à 5%. Cependant, les paramètres morphométriques dynamiques s’avèrent plus difficiles à prédire. Le troisième objectif de ce travail a été établi à partir d’une analyse approfondie de ces résultats.
Dans le cadre du troisième objectif de cette thèse, l’algorithme itératif avec déformations rétrocontrôlées est modifié afin d’incorporer les connaissances actuelles sur les dissimilarités entre les processus de formation et de résorption de la masse osseuse. L’obtention des paramètres du modèle à partir des données expérimentales permet alors une simplification du contrôle de l’algorithme. Dans un premier temps, un algorithme numérique contrôlé directement par les paramètres mesurés expérimentalement est développé. Dans un second temps, une relation logarithmique reliant remodelage osseux et stimuli mécaniques est implémentée en remplacement de la relation linéaire par morceaux initialement retenue. Cette modification améliore les résultats de la simulation et permet une compréhension plus poussée de la mécanique osseuse numérique. Enfin, un modèle statistique préliminaire est développé pour permettre une prédiction personnalisée du remodelage osseux. La capacité prédictive de ce procédé in silico est alors évaluée dans sa totalité à l’aide de résultats in vivo indépendants. Les résultats obtenus par cette étude présentent une précision encourageante dans la prédiction du remodelage osseux. Par exemple, les prédictions sur 8 semaines présentent une erreur inférieure à 3% pour les groupes sains, pour ceux présentant une ostéopénie, ainsi que pour ceux soumis à une stimulation mécanique. Un tel résultat qui n’avait jusqu’à présent jamais pu être obtenu ni avec une approche corrélative, ni aucune autre méthode.
En résumé, ce travail apporte d’une part une meilleure compréhension du remodelage osseux, dans les cas sains comme dans les cas pathologiques, et d’autre part de nouveaux outils pour la prédiction in silico du remodelage osseux humain et animal.