Despite the extensive body of literature on bone regeneration, many questions remain on e.g. the regulatory mechanisms and potential treatment strategies of pathological regeneration cases. The hypothesis underlying this work states that mathematical models of bone regeneration can make a substantial contribution to this domain by proposing pathological regeneration mechanisms and designing therapies, which can subsequently be tested experimentally.
In the first part of this work, existing mechanoregulatory and bioregulatory models of bone regeneration are implemented and applied to both implant osseointegration and fracture healing set-ups. A quantitative comparison with experimental results is performed. Thorough sensitivity analyses are carried out to assess the influence of various modelling aspects on the simulation outcome. Shortcomings of these models are identified and suggestions for improvements are made.
In the second part of this work, a novel bioregulatory model of bone regeneration is developed in which several of the previously defined shortcomings are addressed. This model includes key aspects of the regeneration process such as intramembranous and endochondral ossification, angiogenesis and directed cell motion. The results obtained with this novel model are corroborated both qualitatively and quantitatively by comparison with experimental data for normal fracture healing. Cases of pathological fracture healing are simulated and experimentally testable therapeutic strategies are implemented.
The last part of this work describes the establishment of a mathematical framework, based on the previously developed bioregulatory model, in which the regulatory influence of both biological and mechanical factors is combined. This is the first model of bone regeneration in which the coupling between mechanical loading and angiogenesis is made in an explicit and mechanistic manner. Several examples are given to illustrate the added value of this approach in simulating normal and pathological bone regeneration.
In summary, this work demonstrates the potential of mathematical models in advancing the knowledge on bone regeneration and designing treatment strategies for pathological healing cases.
Ondanks de huidige kennis rond botregeneratie, blijven vele vragen onbeantwoord. De in dit werk vooruitgeschoven hypothese stelt dat wiskundige modellen een substantiële bijdrage kunnen leveren aan dit onderzoeksdomein door het voorstellen van pathologische regeneratiemechanismen en het ontwerpen van therapieën, die vervolgens experimenteel getest kunnen worden.
Het eerste deel van dit werk beschrijft de implementatie van bestaande mechano- en bioregulatorische modellen en de toepassing ervan op zowel implantaat osseointegratie als breukhelingssituaties. Een kwantitatieve vergelijking met de experimentele resultaten is uitgevoerd, evenals een grondige sensitiviteitsanalyse ter bepaling van de invloed van verschillende modelleringsaspecten op het simulatieresultaat. Tekortkomingen van deze modellen zijn geïdentificeerd en suggesties voor verbeteringen geformuleerd.
In het tweede deel van dit werk is een nieuw bioregulatorisch model voor botregeneratie ontwikkeld, dat aan verschillende van de hoger gedefinieerde tekortkomingen tegemoet komt. Dit model omvat verscheidene kernaspecten van het regeneratie proces zoals intramembraneuze en endochondrale botvorming, angiogenese en gerichte celmigratie. De simulatieresultaten zijn zowel op kwalitatief als kwantitatief niveau gecorroboreerd door vergelijking met experimentele data voor normale breukheling. Gevallen van pathologische breukheling zijn gesimuleerd en experimenteel testbare behandelingsstrategieën geïmplementeerd.
Het laatste deel van dit werk beschrijft de ontwikkeling van een wiskundig kader, gebaseerd op het eerder ontworpen bioregulatorisch model, dat de regulerende invloed van zowel biologische als mechanische factoren combineert. Dit is het eerste model van botregeneratie dat de koppeling tussen mechanische belasting en angiogenese maakt op een expliciete en mechanistische wijze. Verschillende voorbeelden illustreren de toegevoegde waarde van deze aanpak in de simulatie van normale en pathologische botregeneratie.
Samenvattend, dit werk demonstreert het potentieel van wiskundige modellen in het vergroten van de kennis omtrent botregeneratie en in het ontwerpen van behandelingsstrategieën voor pathologische helingsgevallen.