Osteoporosis is a challenge to the health care systems of all developed societies world-wide. With rates varying between countries, it is estimated that up to half of the women above the age of 50 and one in four men will have a fragility fracture in their remaining lifetime. These fractures are associated with a high morbidity and large health care costs. The most promising approach to reduce the consequences of osteoporosis, is to diagnose the bone loss early and begin treatment strategies before fractures occur. The standard clinical assessment currently is based on dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) and is thereby limited to detecting differences in bone mass. With in vivo high-resolution peripheral quantitative computed tomography (HRpQCT), it is possible to accurately reconstruct the bone microstructure, allowing a detailed analysis of bone microarchitecture. Moreover, mechanical simulations, especially finite element (FE) analysis, can be used to directly predict the behavior of bone under load. However, these existing approaches have notable shortcomings. Firstly, the initiation of fractures is poorly understood. In particular, it is unclear how the bone microstructure affect the propagation of the microcracks at the onset of a fracture. Secondly, we believe that mechanical simulations of the bone used for the assessment of its mechanical competence are currently too simplistic. In lowresolution simulations the local variations in the bone microstructure is neglected, while FE simulations of the bone microstructure (µFE) often investigate only a very small volume or use very simplified linear models to reduce the computational effort.

Therefore, this doctoral thesis focused on the following three aims:​ i) To introduce strain mapping as a novel method to investigate the propagation of microcracks, ii) to enable and validate nonlinear micro-finite element simulations by developing a specialized nonlinear FE solver and iii) to perform clinical studies assessing the efficiency of the diagnostic techniques.

Strain maps based on the deformable registration of time-lapsed micro-computed tomography images can be used to measure the three-dimensional deformations and strains in a biomechanical experiment. The validation of the method indicated at the same time a good precision and accuracy, as well as a high localization (i.e. spatial resolution) of the displacement and strain maps. Furthermore, the application in cortical bones from mice revealed a complex interaction of the propagating microcracks with the bone microstructure. In particular, we could show that osteocyte lacunae play a dual role as stress concentrating features reducing bone strength, while at the same time contributing to the bone toughness by blunting the crack tip.

Furthermore, we developed a nonlinear FE solver that is capable of solving geometrically and materially nonlinear µFE simulations. Finite deformations are assumed to account for the bending of the bone microstructure under load. Moreover, linear-elastic, hyperelastic (neo-Hookean) and elastoplastic (von Mises) material models were implemented. This code was able to efficiently use more than 1000 CPUs and solving models with up to 250 million degrees of freedom while the load increment were completed within a few minutes. In addition to the validation of the nonlinear µFE analysis, a good reproducibility was found for the entire load-deformation curve and all the derived parameters describing the apparent mechanical properties of the bone.

In a clinical study, we investigated changes in the bone microstructure that cause a peak in distal radius fracture incidence during the adolescent growth spurt. We were able tho show that the increased fracture risk in adolescents was associated with an increased porosity of the cortex and therefore a shift of the load from the cortex to the trabecular bone. Finally, linear and nonlinear µFE simulations were applied in a study comparing 100 postmenopausal women with distal forearm fractures to 105 controls. The stiffness and strength computed from linear µFE analyses (odds ratio [OR] per SD, 1.9;​ 95% CI, 1.4-2.7) were not better predictors of fracture risk than DXA measurements (OR, 2.0;​ 95% CI, 1.4-2.8). Furthermore, the results from linear µFE were highly correlated with bone density and therefore contributed little independent information. However, the nonlinear simulations provided additional information on the ductility of the bone and its structural integrity when subjected to critical loads that could not be derived from bone density or microarchitecture. A risk score combining information on the ratio of yield load divided by the estimated fall load, the yield deformation and the cortical plastic volume was able to improve the separation of cases and controls (OR, 2.66;​ 95% CI, 1.84-4.02). At the same time, we found that the stiffness of the bone determined to a large extent its apparent yield load and the energy dissipated before the bone started to yield. Therefore, these measures of bone mechanical competence could be closely approximated from the much simpler linear µFE simulations.

In conclusion, we have shown that nonlinear µFE simulations provide important additional information on the bone mechanical competence that are not accessible otherwise. Therefore, we believe that nonlinear simulations of the bone based on available high-resolution imaging techniques can be used as a powerful clinical tool to accurately assess the patients risk of fracture.

Osteoporose ist eine Herausforderung für die Gesundheitssysteme in der gesamten ersten Welt. Jede zweite Frau und jeder vierte Mann über 50 Jahre wird in den kommenden Lebensjahren eine durch Osteoporose bedingte Fraktur erleiden. Die Häufigkeit in den verschiedenen Ländern ist jedoch variabel. Diese Frakturen sind mit einer hohen Sterblilchkeitsrate und grossen Kosten für das Gesundheitswesen verbunden. Der vielversprechendste Ansatz um die Konsequenzen von Osteoporose zu mindern, ist den Rückgang der Knochendichte frühzeitig zu erkennen und eine entsprechende Behandlung zu beginnen bevor es zu Frakturen kommt. Zurzeit beruht die klinische Beurteilung des Frakturrisikos auf Messungen der Knochendichte mittels Doppelröntgenabsorptiometrie (DXA). Neu kann mit Hilfe von hochauflösenden Computertomographie Verfahren wie HRpQCT die Mikrostruktur des Knochens genau analysiert werden. Zudem erlauben mechanische Simulationen, vor allem die Finite-Elemente-Methode (FE), eine direkte Bestimmung der Bruchlast des Knochens. Allerdings haben diese Ansätze erhebliche Schwachstellen. Zum Einen sind die Prozesse der Frakturinitierung unklar. Wie die Mikrostruktur die Ausbreitung der mikroskopischen Risse beeinflusst, welche am Anfang der Fraktur stehen, ist bisher nicht bekannt. Zum Anderen glauben wir, dass die Simulationen, welche heute zur Bestimmung der mechanischen Eigenschaften des Knochens benutzt werden, zu stark vereifacht sind. Bei Simulationen mit niedriger Auflösung wird der Einfluss der Mikrostruktur des Knochens vernachlässigt. Zudem analysieren FE Simulationen der Mikrostruktur, sogenannte µFE Simulationen, häufig nur sehr kleine und damit nicht repräsentative Ausschnitte oder verwenden überaus vereinfachte lineare Modelle, um den Rechenaufwand zu reduzieren.

Aus diesen Gründen verfolgte die vorliegende Doktorarbeit die nachstehenden drei Ziele:​ i) Das Einführen der Deformationsanalyse als neue Methode um die Ausbreitung von Mikrorissen zu untersuchen, ii) mit dem Entwickeln eines spezialisierten nichtlinearen Lösers sollen nichtlineare µFE Simulationen der Mikrostruktur der Knochen ermöglicht und validiert werden und iii) klinische Studien durchzuführen um die Effizienz der diagnostischen Verfahren zu bestimmen.

Die Deformationsanalyse basiert auf der Registrierung zeitlicher Folgen von hochauflösenden Computertomographiebildern um die dreidimensionalen Verschiebungen und Dehnungen zu messen. Die Validierung der Methode bestätigte gleichzeitig eine hohe Präzision und eine genaue räumliche Lokalisierung der Verschiebungen und Dehnungen. In der Anwendung der Methode auf kortikalen Knochen wurden bei Mäusen vielfältige Wechselwirkungen zwischen den Mikrorissen und der Mikrostruktur offengelegt. Die Resultate bestätigten, dass mikroskopische Poren im Knochen zu einer Konzentration der Spannung führen und damit den Knochen schwächen. Neu war jedoch, dass gleichzeitig die Zähigkeit des Knochens erhöht wird, indem die Spitze der Mikrorisse vorübergehend abstumpft werden.

Des Weiteren wurde ein nichtlinearer FE Löser entwickelt, mit dem µFE Analysen gemacht werden können, welche Aufgrund der Geometrie oder des Materials nichtlinear sind. Um die Biegung der Mikrostruktur zu berechnen, wurden für die Geometrie des Modells endliche Verschiebungen angenommen. Zudem wurden linearelastische, hyperelastische (nach neo-Hook’schen) und elastisch-plastische (nach von Mises) Materialmodelle erstellt. Der dabei entstandene Code konnte mehr als 1000 Computerprozessoren effizient auslasten und damit Modelle mit bis zu 60 Millionen Elementen berechnen, wobei die Lastschritte innerhalb von wenigen Minuten gelöst wurden. Neben der Validierung der nichtlinearen µFE Analysen konnte auch eine gute Reproduzierbarkeit der gesamten Last-Deformationskurve und der daraus berechneten Messwerten gezeigt werden.

In einer ersten klinischen Studie wurden die Veränderungen in der Mikrostruktur der Knochen untersucht, die zu einer Häufung an Handgelenksfrakturen während der pubertären Wachstumsphase führen. Dabei konnten wir zeigen, dass das höhere Frakturrisiko mit einer erhöhten Porösität des Kortex und einer Verschiebung der Kräfte vom Kortex in den trabekulären Bereich einher gehen. Schliesslich wurden die linearen und nichtlinearen µFE Simulationen in einer klinischen Studie mit Frauen nach den Wecheljahren angewendet. Dabei wurden die Unterschiede zwischen 100 Frauen, mit aktueller Handgelenksfraktur, und 105 Frauen ohne Frakturen untersucht. Die Steiffigkeit und Bruchlast, die mit linearen µFE Analysen berechnet wurden (Odds ratio [OR] per Standardabweichung, 2.0;​ 95% Konfidenzintervall [CI], 1.4-2.8) konnten das Frakturrisiko nicht besser bestimmen als DXA Messungen (OR, 2.0;​ 95% CI, 1.4-2.8). Zudem korrelierten die Resultate der linearen µFE Simulationen mit der Knochendichte und lieferten dadurch kaum unabhängige Informationen. Die nichtlinearen Simulationen hingegen lieferten zusätzliche Informationen zur Verformbarkeit des Knochens und zur Integrität der Struktur unter kritischen Lasten, welche aufgrund der Knochen Dichte oder der Mikrostruktur nicht berechnet werden konnten. Ein Risikoindex basierend auf dem Verhältnis der Last am Fliesspunkt zur erwarteten Falllast, der Deformation am Fliesspunkt und dem plastisch deformierten kortikalen Volumen lieferte eine bessere Unterscheidung zwischen der Fraktur– und der Kontrollgruppe. Ausserdem wurde gezeigt, dass die Steiffigkeit des Knochens zu einem grossen Teil die Last am Fliesspunkt, und die bis dahin absorbierte Energie, bestimmt. Damit können diese beiden Messwerte durch die einfacheren linearen µFE Simulationen angenähert werden.

Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass nichtlineare µFE Simulationen wichtige zusätzliche Informationen über die mechanischen Eigenschaften des Knochens liefern. Deshalb sind wir überzeugt, dass nichtlineare Simulationen von Knochen basierend auf hochauflösenden bildgebenden Verfahren eine gute Prognosemöglichkeit darstellen, mit welcher das Frakturrisiko der Patienten genau bestimmt werden kann.