Osteoarthritis is a joint disease estimated to affect around 5% of the total world population. The presence of osteoarthritis significantly changes the properties of cartilage to the extent that tissue integrity and normal function become compromised. These changes will ultimately lead to joint pain and functional disability, which have a significant impact on daily performance and work. Currently, the effective treatment of osteoarthritis is very limited, thus, prevention would be the most cost-effective option both for the patient and society.

Based on laboratory measurements, it is known that the response of cartilage cells is dependent on the loading frequency, as well as on the magnitude and duration of the loading;​ these factors all affect ability of the cell to synthesize and produce new cartilage tissue. The general consensus is that "proper" dynamic loading is essential for cartilage health, instead long term, excessive or abnormal loading contribute to the onset and progression of osteoarthritis. Evaluation of the cell and cartilage responses directly within living animals or humans is difficult, if not impossible. However, these responses can be evaluated indirectly using computational modeling methods, which allow the determination of cellular and cartilage responses during onset and progression of osteoarthritis.

In the present thesis, a computational multi-scale modeling of cartilage tissue and cells was first utilized to determine the compositional and structural factors that would explain the experimentally observed, distinctly different cell volumes in mechanically loaded healthy and early osteoarthritic cartilage explants. Then, this multi-scale modeling approach was extended to the human knee joint to determine the effect of meniscectomy and overweight on cellular responses in osteoarthritic and healthy knee joint cartilage. In addition, novel algorithms were developed for simulating the onset and progression of osteoarthritis in obese subjects and the effect of mechanical cartilage injuries was examined on the structure of the collagen fibril network.

Consistent with the experimental findings, computational modeling was able to detect the increase in cell volume in early osteoarthritic joint cartilage. The main factors contributing to this increase in cell volume were the pericellular fixed charge density and extracellular collagen fibril network modulus, whereas the pericellular collagen did not make any substantial contribution to the cell volume increase. During walking, both meniscectomy and simulated overweight substantially increased fluid pressures in the cell and cartilage tissue which should be explained by the increased contact pressures present in the knee joint cartilage due to these disorders. Furthermore, it was found that meniscectomy and simulated weight loss had a negligible effect on cell volume and shape. However, in the osteoarthritic joint, cells were compressed and elongated more, probably due to altered cartilage integrity. During standing, the strains were amplified more in the cell than in pericellullar tissue in healthy joint cartilages, but the opposite was observed in the osteoarthritic joint cartilage. Furthermore, the stiffness of the pericellular matrix contributed to the cellular responses during walking and standing.

The presence of collagen degeneration was successfully simulated in obese patients, while no degeneration was detected in the simulations of normal weight subjects. The result was consistent with the experimental progression of osteoarthritis during the 4- year follow-up. Furthermore, the collagen fibril network structure in the mechanically injured cartilage was observed to be disorganized in the vicinity of the injury, suggesting that a cartilage injury exposes cartilage to further damage.

To conclude, this thesis provided new insights into the effects of abnormal loading, early osteoarthritis and mechanical injuries on cellular and tissue responses in cartilage. Furthermore, a novel method was devised to predict collagen degeneration of cartilage due to abnormal loading. This information could be beneficial in finding effective ways to prevent osteoarthritis and stopping, or at least slowing down, the progression of the disease. Nonetheless, before these computational methods are ready for clinical use, rigorous clinical validation will be necessary.

Nivelrikko on nivelsairaus, josta kärsii arvioiden mukaan noin viisi prosenttia koko maailman väestöstä. Nivelrikon edetessä nivelruston ominaisuudet muuttuvat merkittävästi, mikä johtaa ruston toimintakyvyn heikkenemiseen ja voimakkaisiin nivelkipuihin. Nämä oireet johtavat usein työkyvyttömyyteen. Tällä hetkellä nivelrikkoon ei ole olemassa tehokasta hoitokeinoa, minkä vuoksi sen ennaltaehkäiseminen olisi hyvin kustannustehokas vaihtoehto sekä potilaalle että yhteiskunnalle.

Aikaisempien kokeellisten tutkimusten perusteella on tiedossa, että rustosolut reagoivat eri tavoin kuormituksen suuruuteen, kestoon sekä kuormitustaajuuteen. Nämä kaikki tekijät vaikuttavat solujen kykyyn muodostaa uutta rustokudosta. Yleisen käsityksen mukaan "sopiva" dynaaminen tai muuttuva kuormitus on hyväksi ruston terveydelle, mutta pitkäkestoinen, epänormaali tai liiallinen kuormitus edesauttavat nivelrikon syntyä ja etenemistä. Kuormitusvaikutuksen suora arviointi ruston ja rustosolujen toimintaan on hyvin haasteellista, ellei mahdotonta, elävissä koe-eläimissä tai ihmisissä. Kuormituksen vaikutusta on kuitenkin mahdollista tutkia epäsuorasti tietokonemallinnuksen avulla mahdollistaen rustosolujen ja -kudoksen mekaanisten vasteiden tutkimisen nivelrikon synnyn ja etenemisen aikana.

Tässä väitöskirjassa hyödynnettiin nivelruston kudos- ja solutasot yhdistävää tietokonemallinnusta nivelruston toiminnan arvioimiseksi nivelrikon synnyn ja etenemisen aikana. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä selvitettiin nivelruston koostumuksen ja rakenteen vaikutus kokeellisesti havaittuun rustosolujen tilavuuden kasvuun nivelrikkoa kuvaavassa koe-eläinmallissa. Toisessa ja kolmannessa osatyössä tämä kudos- ja solutasot yhdistävä mallinnusmenetelmä siirrettiin ihmisen polven tietokonemalliin. Mallin avulla määritettiin simuloidun nivelkierukan poiston ja ylipainon vaikutusta solujen vasteisiin terveessä ja nivelrikkoisessa polvinivelrustossa. Näiden töiden lisäksi väitöskirjassa kehitettiin laskennallisia algoritmeja nivelruston kollageeniverkoston rappeutumiselle ja uudelleen järjestäytymiselle nivelrikon synnyn ja etenemisen ennustamiseksi ylipainon sekä rustovaurion seurauksena.

Tietokonemallinnuksen avulla pystyttiin selittämään kokeellisesti havaittu solutilavuuden kasvu nivelrikkoa kuvaavassa koe-eläinmallissa. Merkittävimmin solutilavuuden kasvuun vaikuttivat solun lähiympäristön sidottu varaustiheys sekä rustokudoksen kollageeniverkoston jäykkyys. Solun lähiympäristön kollageeniverkoston jäykkyyden ei kuitenkaan havaittu vaikuttavan solutilavuuden kasvuun merkittävästi. Nivelkierukan poiston ja simuloidun ylipainon havaittiin kasvattavan kudoksen sisäisen nesteen painetta huomattavasti rustossa ja rustosoluissa kävelyn aikana, mikä johtuu todennäköisimmin rustopintojen kasvaneista kontaktipaineista. Tämän lisäksi nivelkierukan poistolla ja simuloidulla ylipainolla oli mitätön vaikutus rustosolujen tilavuuteen ja muotoon terveessä rustossa, mutta nivelrikkoisessa rustossa solu puristui ja leveys kasvoi nivelrikossa tapahtuvien rustomuutosten seurauksena. Seisomisen aikana paikalliset venymät olivat suurempia terveen ruston solussa kuin solun lähiympäristössä, mutta nivelrikkoisessa rustossa ilmiö oli päinvastainen. Tämän lisäksi solun lähiympäristön jäykkyyden havaittiin säätelevän rustosolujen muodonmuutoksia kävelyn ja seisonnan aikana.

Rappeutumisalgoritmi pystyi simuloimaan kollageeniverkoston rappeutumista ylipainoisissa henkilöissä. Normaalipainoisilla henkilöillä rappeutumista ei tapahtunut. Tulos vastasi hyvin potilaissa havaittua nivelrikon etenemistä neljän vuoden aikana. Kollageeniverkoston uudelleenjärjestäytymistä simuloitaessa havaittiin, että vaurioituneessa rustossa kollageeniverkoston rakenne muuttui epäjärjestäytyneemmäksi vaurion läheisyydessä, mikä voisi altistaa ruston lisävaurioille.

Tämä väitöskirja tuotti uutta tietoa varhaisen nivelrikon, epänormaalin kuormituksen ja mekaanisten vaurioiden aiheuttamista muutoksista rustokudoksen ja solujen kokemiin vasteisiin. Tämän lisäksi väitöskirjassa kehitettiin uusi laskennallinen algoritmi ennustamaan ruston kollageeniverkon rappeutumista epänormaalin kuormituksen seurauksena. Tätä tutkimustietoa voidaan käyttää nivelrikon ennaltaehkäisyn suunnittelussa ja mahdollisesti sairauden etenemisen pysäyttämisessä. Näiden menetelmien validointi on kuitenkin suoritettava perusteellisesti ennen niiden kliinistä käyttöä.