Genetics plays an important role in the pathogenesis and progression of many complex diseases. Recent advances in human genetics and high-dimensional statistics have enabled development of polygenic risk scores that summarize genetic predisposition towards complex diseases throughout the genome. However, how these polygenic risk scores should be incorporated into clinical practice remains poorly studied.

Together with colleagues, I explored and strengthened the clinical utility of polygenic risk scores in two ways. First, we tested if polygenic risk scores could improve risk prediction within a population. We constructed a polygenic risk score that captured ~70% of the variance in adult height when combined with sex. We demonstrated that the polygenic risk score had comparable predictive performance as mid-parental height in identifying children who would have a short stature in adulthood. We also showed that this polygenic risk score could be combined with Khamis-Roche height predictor and could predict adult height with a root-mean-square error less than 4cm amongst adolescents. Furthermore, using a polygenic risk score for bone density measured by heel quantitative speed of sound, we achieved improved risk prediction for osteoporotic fracture. We demonstrated that the polygenic risk score was more predictive of incident major osteoporotic fracture and hip fracture than most traditional clinical risk factors. We found that adding this polygenic risk score to the clinically-used Fracture Risk Assessment Tool could meaningfully refine risk classification in the elderly population.

Second, we tested if polygenic risk scores could identify individuals who should be prioritized to undergo targeted sequencing for identifying rare genetic conditions. We propose that, because to a large extent, polygenic risk and rare genetic causes contribute independently and additively towards disease pathogenesis, affected patients or individuals having a family history who are at low polygenic risk may be more likely to carry rare pathogenic variants. We examined this hypothesis for multiple complex diseases, including breast cancer, colorectal cancer, ischemic heart disease, and diabetes. We constructed polygenic risk scores for these diseases and tested their association with rare pathogenic variants amongst diagnosed patients and individuals with a family history of the corresponding diseases, respectively. We demonstrated that considering polygenic risk can consistently increase the yield of targeted sequencing.

Taken together, the novel contributions presented in this thesis promote genetically guided personalized medicine, and may facilitate future improvements in complex disease prevention, diagnosis and treatment through the use of human genetic tools.

La génétique joue un rôle important dans la pathogenèse et la progression de nombreuses maladies complexes. Les progrès récents de la génétique humaine et des statistiques de grande dimension ont permis le développement de scores de risque polygénique qui résument la prédisposition génétique à des maladies complexes dans tout le génome. Cependant, la manière dont ces scores de risque polygénique doivent être intégrés dans la pratique clinique reste peu étudiée.

Avec des collègues, j'ai exploré et renforcé l'utilité clinique des scores de risque polygénique de deux manières. Premièrement, nous avons testé si les scores de risque polygénique pouvaient améliorer la prédiction du risque au sein d'une population. Nous avons construit un score de risque polygénique qui a capturé environ 70 % de la variance de la taille adulte lorsqu'il est combiné avec le sexe. Nous avons démontré que le score de risque polygénique avait des performances prédictives comparables à celles de la taille mi-parentale pour identifier les enfants qui auraient une petite taille à l'âge adulte. Nous avons également montré que ce score de risque polygénique pouvait être combiné avec le prédicteur de taille de Khamis-Roche et pouvait prédire la taille adulte avec une erreur quadratique moyenne inférieure à 4 cm chez les adolescents. De plus, en utilisant un score de risque polygénique pour la densité osseuse mesuré par la vitesse quantitative du son au talon, nous avons obtenu une meilleure prédiction du risque de fracture ostéoporotique. Nous avons démontré que le score de risque polygénique était plus prédictif de l'incidence d'une fracture ostéoporotique majeure et d'une fracture de la hanche que la plupart des facteurs de risque cliniques traditionnels. Nous avons constaté que l'ajout de ce score de risque polygénique au Fracture Risk Assessment Tool utilisé en clinique pourrait affiner de manière significative la classification des risques dans la population âgée.

Deuxièmement, nous avons testé si les scores de risque polygénique pouvaient identifier les individus qui devraient être prioritaires pour subir un séquençage ciblé pour identifier les maladies génétiques rares. Nous proposons que, parce que dans une large mesure, le risque polygénique et les causes génétiques rares contribuent de manière indépendante et additive à la pathogenèse de la maladie, les patients affectés ou les individus ayant des antécédents familiaux qui présentent un faible risque polygénique peuvent être plus susceptibles d'être porteurs de variantes pathogènes rares. Nous avons examiné cette hypothèse pour plusieurs maladies complexes, dont le cancer du sein, le cancer colorectal, les cardiopathies ischémiques et le diabète. Nous avons construit des scores de risque polygénique pour ces maladies et testé leur association avec des variantes pathogènes rares chez les patients diagnostiqués et les personnes ayant des antécédents familiaux des maladies correspondantes, respectivement. Nous avons démontré que la prise en compte du risque polygénique peut constamment augmenter le rendement du séquençage ciblé.

En conclusion, les nouvelles contributions présentées dans cette thèse promeuvent la médecine personnalisée génétiquement guidée et peuvent faciliter les améliorations futures dans la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies complexes grâce à l'utilisation d'outils génétiques humains.