Tendons fulfill an important musculoskeletal function by enabling energy-efficient force transmission between muscles and bones. The tendon is a collagen-rich connective tissue that adapts to mechanical loading through mechanobiological processes. The tendon contains a hierarchical collagen fiber structure that displays complex mechanical behaviour by storing and dissipating energy. Current understanding of how tendon properties adapt to short and long-term mechanical loading is limited, but is key to prevent tendon disease and design optimal rehabilitation protocols after tendon rupture. Recently, an increasing amount of small animal experiments have investigated how intact and healing tendons adapt in vivo upon different mechanical loading regimens. Yet, limited numerical models have investigated tendon mechanobiology;​ even though existing modeling tools from other research fields are available and the amount of experimental data for validation is growing.

The aim of this thesis was to investigate the mechanobiology of intact and healing tendon by utilizing and developing advanced numerical models. First, a 3D finite element framework was used to determine the constitutive viscoelastic material properties of intact healthy tendons in rats. The material properties were fitted to experimental data from rats that were subjected to two loading regimens, i.e. free cage activity (full loading) and reduced loading, for five weeks. The resulting material properties showed strong differences in both elastic and damping properties of the collagen between the rats that were subjected to full or reduced loading.

Using this material model, a finite element mechanobiological healing framework for Achilles tendons was developed. The adaptive healing model investigated how principal strain and cell infiltration can govern tissue regeneration. The tendon model was stimulated with different levels of external loading, mimicking physiological and sub-physiological load levels explored in animal experiments. Model predictions of the spatio-temporal evolution of tissue distribution, collagen alignment and mechanical properties (stiffness, creep behaviour and strain levels) were validated by comparison with experimental measurements from rat Achilles tendon throughout the first four weeks of spontaneous healing after rupture. Interestingly, both strain-dependent and cell density-dependent tissue production were identified as possible explanations for decreased tissue production in the tendon core during healing.

The healing framework was expanded to predict formation of different tissue types during healing. According to established tissue differentiation frameworks in bone fracture healing, different mechanobiological factors were explored to regulate the formation of different tissue types, i.e. tendon-, cartilage-, fat- and bone-like tissue. This framework is the first to reproduce experimental observations of these tissues. It provides several potential mechanisms of mechanobiological regulation of the formation of different tissue types during tendon healing.

In summary, this thesis investigated mechanobiology in intact and healing tendon. An adaptive framework was developed that enabled the prediction of heterogeneous tissue distribution, organization, differentiation, and evolution of mechanical function during tendon healing. The spatial distribution of mechanical stimuli, particularly strain, but also biological stimuli such as cells and oxygen, were identified as potential mechanisms to regulate tendon healing by influencing formation of different tissue types, tissue alignment and the recovery of mechanical properties. Further development and thorough characterization of these models could expand our understanding of mechanobiological, biomechanical or biological processes in intact, diseased or healing tendons. Ultimately, these models could help designing optimal loading regimens to prevent chronic tendon disease or stimulate tendon healing after rupture.

Hälsenan förbinder hälbenet med vadmusklerna. Senor består till största del av kollagenfibrer som kan överföra stora krafter. Fibrerna är inbäddade i en mjuk, proteinrik vävnad som innehåller stora mängder vatten. Olyckligtvis har hälsenerupturer blivit allt vanligare till följd av ett ökat intresse för sportaktiviteter hos allmänheten. Trots att det finns många olika behandlingar och rehabiliteringsprotokoll efter en hälsenruptur, är det fortfarande oklart vilken behandling som medför bäst resultat. Detta beror delvis på att vi saknar en djupare förståelse för hur den läkande hälsenan anpassar sig till olika typer av fysisk aktivitet. De olika rehabiliteringsprotokollen, t.ex. immobilisering genom gipsning, passiva ankelrörelser, gång, att springa och/eller hoppa, utsätter senan för olika nivåer av mekanisk belastning. Mekanobiologi är studien om hur fysiska krafter påverkar respons och funktion hos celler och vävnader. För att förstå senans mekanobiologi har djurexperiment undersökt hur senor reagerar på olika belastningsprotokoll. I den här avhandlingen presenteras först en sammanställning av litteratur där både den intakta och den läkande senans mekanobiologi har studerats experimentellt.

Att förstå hur belastning påverkar senans egenskaper är utmanande. I detta avseende är beräkningsmodeller värdefulla verktyg. Idag finns dock endast en handfull olika beräkningsmodeller som kan beskriva de mekanobiologiska processerna i senan. Den här avhandlingens mål var att utveckla beräkningsmodeller för att undersöka hur den friska och den läkande senans egenskaper påverkas av mekanisk belastning. En materialmodell användes för att beskriva de mekaniska egenskaperna hos kollagenfibrerna, den mjuka vävnaden och vattnet inuti senan. Materialmodellen fångade det mekaniska beteendet hos kollagenfibrerna genom att både beskriva senans elastiska och tidsberoende egenskaper. Materialmodellen har använts för att undersöka hur de mekaniska egenskaperna hos hälsenan ändras när senans belastning från vadmusklerna reduceras under fem veckor. Resultaten visade att både de elastiska och tidsberoende mekaniska beteendena hos kollagenet ändrades i de senor som utsattes för nedsatt belastning.

En ny beräkningsmodell som undersökte spatiala ändringar i senans egenskaper under läkningsprocessen utvecklades för första gången. Modellen användes för att utforska hur lokala deformationer, t.ex. töjning, ger signaler till celler att producera kollagen. Modellen förutspådde väldigt höga töjningar i den inre delen av den läkande senan i jämförelse med de yttre delarna av senan. Den mest lovande modellen förutspådde att kollagenet skulle produceras i de yttre delarna först och inte i den inre delen, där stor töjning hämmade kollagenproduktionen. Intressant nog så stämde det här väl överens med experimentell data. Det finns också andra processer som kan påverka kollagenproduktionen, t.ex. celler som rör sig in i den skadade zonen för att börja reparera senan. Att lägga till den här cellaktiviteten förbättrade modellens förmåga att beskriva de experimentella observationerna av att kollagenet först produceras i senans perifera områden.

Litteratursammanställningen identifierade en ökande mängd bevis på att även fett-, brosk och benliknande vävnader bildas under läkningsprocessen av hälsenor i råttor och möss. Bildningen av dessa vävnadstyper har tidigare undersökts med beräkningsmodeller vid läkning av benfraktur. Till att förutsäga hur olika vävnadstyper bildas beroende på mekanisk belastning implementerades liknande beräkningsmodeller för den läkande senan. Detta möjliggjorde att modellen kunde prediktera bildningen av fett-, brosk och benliknande vävnader, vilket i stort liknande de experimentella observationer som gjorts under senans läkningsprocess. Resultaten antyder att mekanobiologi kan spela en viktig roll i bildningen av olika vävnadstyper under senans läkningsprocess.

Sammanfattningsvis undersökte denna avhandling mekanobiologiska processer i friska och skadade senor med hjälp av beräkningsmodeller. Läkningsprocessen hos senor undersöktes genom att utforska möjliga mekanismer som kan förklara hur den spatiala distributionen av deformation och celler kan påverka heterogen vävnadsproduktion och differentiering. Dessa beräkningsmodeller är viktiga verktyg för att uppnå en ökad förståelse om senans beteende, då experiment är kostsamma, tidskrävande, svåra att genomföra och ofta resulterar i data som är svår att tyda. Ramverket för modellerna som utvecklats i den här avhandlingen, samt ytterligare utveckling av dessa eller liknande modeller, är ett värdefullt bidrag för att identifiera de processer som påverkar senans respons till på belastningsprotokoll. Dessa insikter kommer i sin tur att kunna tillåta utveckling av behandlingar och rehabiliteringsprotokoll för patologiska eller skadade senor.