Osteoporosis is a disease in which the density and quality of bone are reduced. As the bones become more porous and fragile, the risk of experiencing a fracture is greatly increased. The loss of bone occurs progressively;​ often there are no symptoms until the first fracture occurs. Nearly four million osteoporotic fractures are costing the European health system more than 30 billion euros per year. This number could double by 2050. After the first fracture, the risk of having another increases significantly. Consequently, it is essential for the ageing human population to prevent and treat osteoporotic fractures by considering multiple indicators to predict for each patient individually the strength of his/her bones, the likelihood of this strength to change over time, the probability that he/she will overload his/her bones, and, in case of a fracture or for preventive purposes, to derive the parameters for the most effective and risk-free treatment strategy.

Bone augmentation is the process of injecting bone cement into osteoporotic or fractured bone in order to relieve pain and/or to stabilize the fracture. The bone cement (more generally the biomaterial) injected is typically a type of poly(methyl methacrylate) (PMMA) cement used more commonly to fix joint prostheses to bone. Treatment risks and complications include those related to injection-needle placement, infections, bleeding and cement extravasation. The cement can leak into extraosseous tissues, eventually leading to pulmonary embolism and death. An instrument that can predict pre-operatively the flow of biomaterial through the porous bone matrix during the augmentation process would support the clinician to recognize and avoid such pathological conditions.

The overall objective of this project was therefore to develop an in silico model for simulating the flow and displacement of a biofluid (bone marrow) by a biomaterial (bone cement) in trabecular bone in order to predict the three-dimensional spreading patterns developing from the cement injection, while minimizing the risk of cement extravazation and maximizing the mechanical effect. Therefore, this doctoral thesis focused on the following four aims:​ (i) to implement a Darcy rheology model and mixed-boundary representation of immiscible fluids;​ (ii) to infer and characterize the intrinsic permeability and the rheology of non-Newtonian fluids in trabecular bone;​ (iii) to verify and validate the computational methods;​ (iv) to investigate and assess the effectiveness of vertebroplasty.

In a first step, a computational model describing the flow of biomaterials in porous bone structures was developed. To simulate the process of the substitution of a biofluid by a biomaterial, a hybrid formulation to govern the evolution of the fluid boundary and properties was formulated and coupled to a modified version of Darcy’s law. The model was verified by studying the displacement process in spherical domains, where the spreading patterns are known in advance. The simulations highlight the sensitivity of the mixed-boundary representation to anisotropic permeability, which is related to the directional dependent micro-structural properties of the porous medium.

In order to investigate the interdependence of permeability, porosity and the structural parameters, a cellular model of the trabecular bone was employed to generate representative samples with known morphology parameters, and to numerically determine the permeability tensor. Multivariate regression analyses were performed to establish empirical relationships between the morphological parameters and the permeability for the anatomical directions separately. These regression analyses indicated high values of determination coefficients (R² ≤ 0.98). A comparison to experimental data revealed a moderate to good agreement. Moreover, a micro-finite element code to simulate a Stokes flow regime in trabecular-bone specimens was developed, verified and compared to alternative methods for inferring trabecular-bone permeability. The comparison showed that a cellular model can be used to determine and characterize the macroscopic hydraulic properties of vertebral trabecular bone when certain constraints are taken into account.

Fluids in biology and medical applications are typically significantly nonNewtonian. A protocol was developed for numerically investigating the rheological properties of PMMA-based bone cements, in order to predict their spreading behaviour while flowing through vertebral trabecular bone at different length scales. Viscosity changes on the order of one magnitude (pore length scale) and 10 % (continuum length scale) were found. Comparisons to injections into human cadaveric vertebrae indicated a root-mean-squared cement-surface prediction error of 1.53 mm (assuming a Newtonian fluid) and 1.37 mm (assuming a shear-thinning fluid), high-lighting the necessity of a multiscale treatment of the problem.

In silico models are only as good as their validation. However, obtaining human cadaveric specimens for performing experimental work is difficult and ethically controversial. Therefore, an experimental apparatus including 3D-printing rapid prototyping and multi-planar fluoroscopy techniques was developed to validate the models developed in the first two aims. The validation of the combined computational models suggested a prediction error for the biomaterial interface locally up to 10 mm and a root-mean-squared error in the order of 2.0 to 3.0 mm. A quality assessment of the surrogate bones indicated a bad reproduction quality by the 3D-printing process.

Recent debates on the effectiveness of vertebroplasty cast doubt over the long-term outcome of the procedure. Evaluation of the mechanical integrity of the spine before and after the augmentation is required to evidently conclude whether vertebroplasty provides any benefit to the patient or not. In order to achieve this, the findings of aim (i) and (ii) were combined with a rapid organ-strength model, and the effectiveness of vertebroplasty was evaluated by varying the relevant and controversially debated treatment parameters and by computationally predicting the improvement of the fracture risk. The results showed that vertebroplasty is capable of improving the fracture risk by magnitudes, but can even have a detrimental effect.

In conclusion, this thesis revealed the necessity of treating the simulation of biomaterial flow in trabecular bone as a multiscale problem. The appropriate validation and the combination with a rapid organ-strength model established a powerful tool for investigating the effects of varying cement type, distribution and volume, and finally the consequences on the outcome of vertebroplasty that are indeterminable otherwise. It is expected that the herein presented techniques may have a significant impact in related research disciplines and on clinical practices for the understanding of biomaterial behaviour in trabecular bone.

Osteoporose ist eine Krankheit, bei welcher die Dichte und Qualität des Knochens sukzessive abnimmt. Das Risiko einer Fraktur nimmt mit zunehmender Porosität und Fragilität der Knochen zu. Oft sind bis zum Eintreten der ersten Fraktur keine Symptome erkennbar. Jährlich verursachen in Europa fast vier Millionen osteoporotische Frakturen Kosten von mehr als 30 Milliarden Euro. Es wird erwartet, dass sich diese Zahl bis ins Jahr 2050 verdoppelt. Das Risiko für eine Zweit-Fraktur ist mit dem Eintreten der ersten Fraktur erheblich erhöht. Deshalb ist es für die heutige Gesellschaft von grundsätzlicher Bedeutung, osteoporotische Frakturen früh zu erkennen und effizient zu behandeln. Um den Zustand der Knochen, die zukünftige Entwicklung deren Stabilität, die Wahrscheinlichkeit einer Überlastung sowie – wenn eine akute Fraktur vorliegt oder eine präventive Intervention angezeigt ist – die optimale Behandlungsstrategie patientenspezifisch bestimmen zu können, sind verschiedene Indikatoren zu berücksichtigen.

Bei der Zementaugmentation (Vertebroplastik) injiziert der Chirurg Knochenzement durch Kanülen in den osteoporotischen oder gebrochenen Wirbelkörper mit dem Ziel, die Schmerzen des Patienten zu lindern und eine allfällige Fraktur zu stabilisieren. Der Knochenzement (allgemeiner ausgedrückt das Biomaterial) ist häufig ein Poly(Methyl Methacrylat) (PMMA)-Derivat, welches oft zur Fixierung künstlicher Gelenke zum Einsatz kommt. Typische Risiken und Komplikationen der Prozedur beinhalten diejenigen der Verletzung der anatomischen Strukturen durch die Einführung der Kanülen, Infektionen, Blutungen und Zement-Extravasationen. Diese Extravasationen betreffen häufig die den Knochen umgebenden Weichgewebe und können zu pulmonalen Embolien mit Todesfolge führen. Ein Werkzeug, welches präoperativ die Ausbreitung des Biomaterials im porösen Knochen bestimmt, könnte den Kliniker dabei unterstützen, solche Risiken frühzeitig zu erkennen und entsprechende Massnahmen zu treffen.

Dieses Projekt verfolgt daher das Ziel, ein computergestütztes Modell zur Simulation des Flusses und der Substitution von biologischen Flüssigkeiten (Knochenmark) durch ein Biomaterial (Knochenzement) in trabekulärem Knochen zu realisieren. Dies, um die aus der Injektion hervorgehende dreidimensionale Materialxi Verteilung vorhersagen zu können, so das Risiko von Zement-Extravasationen zu minimieren und den mechanischen Stabilisierungseffekt zu maximieren. Deshalb fokussierte sich die vorliegende Doktorarbeit auf die folgenden vier Ziele:​ (i) Implementierung eines Darcy-Rheologie-Modells mit stetiger Darstellung nicht mischbarer Fluid-Komponenten;​ (ii) Herleitung und Charakterisierung der intrinsischen Permeabilität und der Rheologie von trabekulärem Knochen und nicht-Newtonschen Flüssigkeiten;​ (iii) Verifizierung und Validierung der computergestützten Modelle;​ (iv) Untersuchung und Beurteilung der Effektivität von Vertebroplastik.

In einem ersten Schritt wurde ein computergestütztes Modell zur Bestimmung des Flusses von Biomaterialien in porösen Knochenstrukturen entwickelt. Um die Substitution einer biologischen Flüssigkeit durch ein Biomaterial simulieren zu können, erfolgte die Formulierung eines hybriden Ansatzes, welcher die Ausbreitung der Flüssigkeits-Grenzen und Eigenschaften beschreibt. Dieser wurde mit einer erweiterten Form des Darcy-Gesetzes gekoppelt. Die Verifikation des Modells erfolgte durch die Simulation des Substitutions-Prozesses in kugelförmigen Körpern, in welchen die Ausbreitungsmuster der Flüssigkeiten a priori bekannt sind. Die Simulationen heben die Sensitivität der stetigen Darstellung der Fluid-Komponenten auf die anisotropische Permeabilität hervor, welche sich aus den richtungsabhängigen mikroskopischen Eigenschaften des porösen Mediums ergibt.

Es erfolgte die Anwendung eines zellulären Modells mit vordefinierten morphologischen Eigenschaften zur Generierung von repräsentativen Stichproben, um die Abhängigkeiten und Beziehungen zwischen Permeabilität, Porosität und den StrukturParametern des trabekulären Knochens zu untersuchen und numerisch den intrinsischen Permeabilitäts-Tensor herzuleiten. Mit Hilfe von multivariaten RegressionsAnalysen erfolgte individuell für jede anatomische Richtung die Herleitung von empirischen Beziehungen zwischen den morphologischen Parametern und der intrinsischen Permeabilität. Die Regressions-Analyse deutete auf hohe Werte des Determinations-Koeffizienten (R2 ≤ 0.98) hin. Ein Vergleich mit experimentell bestimmten Daten zeigte eine mässige bis gute Übereinstimmung. Weiter erfolgte die Entwicklung und Verifikation einer auf der Mikro-Struktur des Knochens basierenden Finite-Elemente-Methode sowie der Vergleich mit alternativen Modellen zur Herleitung der trabekulären Knochen-Permeabilität. Dieser Vergleich zeigte, dass zelluläre Ansätze unter bestimmten Voraussetzungen und Einschränkungen valide Modelle zur Bestimmung und Charakterisierung der makroskopischen hydraulischen Eigenschaften von trabekulärem Knochen sind.

Flüssigkeiten in der Biologie und in medizinischen Anwendungen zeigen typischerweise deutliche nicht-Newtonsche Eigenschaften. Um eine genaue Vorhersage der Ausbreitung solcher Flüssigkeiten in trabekulärem Knochen auf verschiedenen Längenskalen vornehmen zu können, wurde ein Protokoll zur numerischen Bestimmung der rheologischen Eigenschaften von PMMA-basierten Knochenzementen hergeleitet und entwickelt. Viskositätsveränderungen in der Grössenordnung einer Dekade (mikroskopische Längenskala) sowie 10 % (Kontinuum-Längenskala) konnten nachgewiesen werden. Vergleiche der Vorhersage-Genauigkeit der Flüssigkeitsverteilung von Simulationen mit Knochenzement-Injektionen in humane WirbelkörperPräparate brachten einen Root-Mean-Square-Fehler von 1.53 mm (Annahme von Newtonschen Flüssigkeits-Eigenschaften) und 1.37 mm (Annahme von strukturviskösen Flüssigkeits-Eigenschaften) hervor. Diese Resultate unterstreichen die Notwendigkeit, die Problematik auf mehreren Längenskalen zu betrachten und anzugehen.

Die Güte von computergestützten Modellen hängt unter anderem von der Qualität ihrer Validation ab. Die Beschaffung von humanen Kadaver-Präparaten zur experimentellen Validierung ist allerdings schwierig und ethisch umstritten. Um diesen Umständen entgegen zu wirken, haben wir zur Validierung der in den ersten beiden Schritten eingeführten Modelle eine auf 3D-Rapid-Prototyping und multiplanarer Fluoroskopie-Techniken basierte experimentelle Apparatur entwickelt. Die Validierung der kombinierten Modelle suggerierte lokal einen Vorhersage-Fehler der Flüssigkeitsverteilung von bis zu 10 mm und ein Root-Mean-Square-Fehler in der Grössenordnung von 2.0 bis 3.0 mm. Eine Qualitätsuntersuchung wies nach, dass die mittels dem 3D-Druckverfahren hergestellten Wirbelkörpermodelle von schlechter Güte sind.

Aktuelle Diskussionen um die Effektivität von Vertebroplastik zweifeln die Langzeit-Wirksamkeit der Prozedur an. Um den Nutzen für die Patienten beurteilen zu können, ist unter anderem eine Untersuchung der mechanischen Integrität der Wirbelsäule vor und nach der Behandlung notwendig. Um dies zu erreichen, wurden die Erkenntnisse aus den ersten beiden Schritten mit einem mechanischen Modell zur schnellen Evaluation der Knochenstabilität gekoppelt. Durch die systematische Variation der relevanten und kontrovers diskutierten Prozedur-Parameter und Bestimmung der Fraktur-Risiko-Änderung wurde die Wirksamkeit von Vertebroplastik untersucht. Die Resultate zeigen, dass Vertebroplastik, je nach gewählter Behandlungs-Strategie, das Fraktur-Risiko sowohl erheblich reduzieren als auch erhöhen kann.

Zusammenfassend verdeutlicht diese Arbeit die Notwendigkeit, die Simulation von Biomaterial-Fluss in trabekulärem Knochen als Multiskalen-Problem zu behandeln. Die gründliche Validierung und die Kombination mit einem mechanischen Modell zur schnellen Evaluation der Knochenstabilität haben ein effizientes Verfahren für die Untersuchung der, unter Umständen in einem Experiment nicht beobachtbaren, Effekte und Konsequenzen von unterschiedlichen Zement-Typen, Verteilung und Volumen auf die Wirksamkeit von Vertebroplastik etabliert. Es wird erwartet, dass die in dieser Arbeit vorgestellten Techniken einen wesentlichen Einfluss auf das Verständnis des Verhaltens von Biomaterialen in trabekulärem Knochen, auf verwandte Forschungs-Gebiete und sogar klinische Praktiken haben könnten.