Polyethylene wear particles have been the main culprit in initiating osteolysis and aseptic failure of conventional metal-polyethylene total hip arthroplasties. There has been a revived interest in metal-metal (MM) bearings, made of CoCrMo alloys, because of their very high wear resistance compared with conventional bearings. The work that forms the basis of this thesis attempts to examine MM bearings as one potential solution to the problem of osteolysis. The results provide important new information on MM particle characteristics and their effects on tissue, as weIl as the effects of their corrosion products (Co²⁺ and Cr³⁺) on macrophage response in vitro.

An enzymatic protocol for isolation and characterization of metal particles was first developed in order to minimize particle changes due to the reagents. Metal particles isolated from a hip simulator and from human tissues around MM implants using this protocol were found to be mainly round to oval and more occasionally needle-shaped, extremely small (~50 nm), and surprisingly, mostly chromium oxides. In vitro and in vivo run-in wear periods did not exactly correlate, but MM wear particles from both sources were quite similar at specifie periods of comparison. Alloy composition and number of running cycles in vitro influenced the overall characteristics of the particles, although the observed differences were relatively small and would probably not induce a difference in the biological response.

Tissue response to metal wear partic1es revealed the presence of IL-1β and IL-6, two major inflammatory mediators implicated in periprosthetic osteolysis. There was also a high correlation between the amount of these cytokines and the quantity of metal particles. The amounts of cytokines decreased when the quantities of particles increased, most likely due to the high toxicity of the metal particles when present in larger quantities. There was more IL-6 than IL-1β and TNP-α remained at low levels. Apoptosis was clearly observed in sorne tissues from the patients analyzed, but results were highly variable depending on the tissues analyzed. More patients would be necessary to complete this study on apoptosis.

In vitro, Co²⁺ and C³⁺ ions induced the secretion of TNP-a, another major inflammatory mediator implicated in periprosthetic osteolysis, and macrophage mortality in a dose- and time-dependent manner. Co²⁺ was more toxic than Cr³⁺. Macrophage apoptosis was predominant at 24h with both ions, and with the lowest concentrations at 48h. Necrosis was more prevalent with the highest concentrations at 48h. The implication of caspase-3 pathway was also identified in macrophage apoptosis. These results suggest how specifie therapeutic treatments could modulate macrophage response to these ions.

Les particules d'usure de polyéthylène demeurent les principales accusées de l'initiation de l'ostéolyse périprosthétique et l'échec des prothèses totales de hanche conventionnelles métal-polyethylène. C'est pourquoi les articulations métal-métal (MM) (alliages CoCrMo) ont suscité un nouvel intérêt étant donné leur très grande résistance à l'usure comparée à celle des surfaces articulaires conventionnelles. Le travail qui forme la base de cette thèse vise à examiner les prothèses MM comme une solution potentielle au problème d'ostéolyse. Les résultats donnent de nouvelles informations importantes sur les caractéristiques des particules MM et leurs effets sur les tissus ainsi que l'effet de leurs produits de corrosion (Co²⁺ et C³⁺) sur la réponse des macrophages in vitro.

Un protocole enzymatique d'isolation et de caractérisation des particules métalliques a été développé de manière à minimiser les effets endommageants des réactifs sur les particules. Les particules d'un simulateur de hanche et de tissus humains prélevés autour d'implants MM furent isolées et caracterisées à l'aide de ce protocole. Elles s'avérèrent être principalement rondes ou ovales et plus rarement aiguilles, extrêmement petites (~50 nm), et de manière étonnante, majoritairement des oxides de chrome. Les périodes d'usure initiale in vitro et in vivo ne correspondaient pas exactement mais les particules MM isolées des deux sources étaient similaires à des périodes de comparaison spécifiques. La composition de l'alliage et le nombre de cycles de test in vitro influençaient les caractéristiques générales des particules, bien que les différences observées étaient assez petites et n'induiraient probablement pas de différence au niveau de la réponse biologique.

La réponse des tissus aux particules métalliques a révélé la présence IL-1β et d'IL-6, deux médiateurs inflammatoires majeurs impliqués dans l' osteolyse périprosthétique. TI fut noté une corrélation entre les quantités de ces cytokines et des particules métalliques. Lorsque la quantité de particules augmentait,IL-1β et IL-6 diminuaient, très probablement à cause de l'effet toxique des particules présentes en plus grandes quantités. TI y avait plus d'IL-6 que IL-1β et TNF-a était négligeable. De l'apoptose fut observée dans certains des tissus des patients analysés, mais les résultats étaient très variables selon les tissus. Plus de patients seraient nécessaires pour compléter cette étude.

In vitro, Co²⁺ et C³⁺ induirent la sécrétion de TNF-a, autre médiateur inflammatoire majeur impliqué dans l'osteolyse, ainsi que la mort des macrophages, tous deux augmentant avec la concentration en ions et le temps d'incubation. Co²⁺ etait plus toxique que C³⁺. L'apoptose etait prédominante à 24h avec les deux ions et à 48h aux plus faibles concentrations. La nécrose apparut aux plus fortes concentrations à 48h. L'implication de la caspase-3 fut aussi identifiée dans l'apoptose des macrophages. Ces résultats suggèrent comment des traitements thérapeutiques spécifiques pourraient moduler la réponse des macrophages à ces ions.